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蛋白聚糖(proteoglycan,PG)是一类特殊的糖蛋白,由一条或多条糖胺聚糖和一个核心蛋白共价链接而成。蛋白聚糖除含糖胺聚糖链外,尚有一些N—或(和)O—链接的寡糖链。蛋白聚糖不仅分布于细胞外基质,也存在于细胞表面以及细胞内的分泌颗粒中。

简介

蛋白质和糖胺聚糖共价键连接所构成的复合糖,一般多糖含量多于蛋白蛋白聚糖的示意图质。它是结缔组织主要成分之一,由结缔组织特化细胞或纤维细胞和软骨细胞产生。其主要功能是作为结缔组织的纤维成分(胶原弹性蛋白)埋置或被覆的基质,也可当作垫组织使关节滑润。
蛋白聚糖 蛋白聚糖

核心蛋白

糖胺聚糖共价结合的多肽链称核心蛋白(core protein),它的种类很多,M r从约2万~25万,其中不少于已测得其氨基酸序列。核心蛋白具有以下几个特点:
(1)多数核心蛋白含有几个不同的结构域;
(2)所有的核心蛋白都含有相应的糖胺聚糖结合结构域;
(3)某些蛋白聚糖可通过核心蛋白中的特定结构域,锚定细胞表面细胞外基质大分子上;
(4)有些核心蛋白尚含有具特异相互作用的结构域。

连接区(寡糖链)

透明质酸外,所有糖胺聚糖链的延伸都是在一个与核心蛋白共价连接的所谓连接区(寡糖链)上进行的。连接区合成的起始和糖肽间连键类型与糖蛋白中的相同,只是寡糖链形式有所不同。CS/DS链和HS/Hp链的连接区是一个四糖链:GlcUAβ(1→3)Galβ(1→3)Xylβ1-O-Ser,属O-寡糖链;聚糖的二糖单位(己糖醛酸己糖胺)装配在它的非还原端GlcUA上。软骨可聚蛋白中的连接区是另一形式的O-寡糖链,即O-GalNAc糖链,这是一个分支的六糖链,Siaα2→3Galβ1→4GlcNAcβ1→6(Siaα2→3Galβ1→3)GalNAcα1-O-Ser/Thr。CS或KS就是取代其中一个分支末端的Sia残基与核心蛋白相连的。很多蛋白聚糖的连接区是N-寡糖链,例如存在于角膜中的小分子硫酸角质素蛋白聚糖(KSPG),其KS就是通过一个二天线复杂性N-寡糖链与核心蛋白连接的。

蛋白聚糖的种类

由于核心蛋白分子的大小和结构不同和糖胺聚糖链的分子、数目、链长、硫酸化部位和程度不同,形成的蛋白聚糖种类极多。早期根据其组织来源或(和)聚糖成分,有软骨蛋白聚糖硫酸皮肤素蛋白聚糖、角膜硫酸角质素蛋白聚糖等名称。晚近Kjellen和Lindahl根据核心蛋白氨基酸序列的同源性,并综合各种分类的依据,包括按其在细胞内外的分布,把蛋白聚糖分成若干个家族,现举例如下:
(1)大分子聚集型胞外基质蛋白聚糖
(2)小分子富含亮氨酸胞外基质蛋白聚糖
(3)跨膜胞内蛋白聚糖

蛋白聚糖聚集体

前面述及软骨可聚蛋白聚糖能以HA分子为主干形成典型的蛋白聚糖聚集体(proteoglycan aggregate)。每一可聚蛋白聚糖分子(平均M r~250万)含KS链(M r1万~1.5万)约50条,CS链(M r2万~3万)约100条以及若干条O-连接寡糖链,它们分布在核心蛋白(M r20万~30万)的不同区域,整个分子形如一个“试管刷”。在HA(M r~200万)主干上有规则的每间隔约40nm结合一个蛋白聚糖单体(即一个核心蛋白加结合的糖胺聚糖,称单体是相对于聚集体而言)。可聚蛋白聚糖对维持软骨的形态和功能具有重要意义。
蛋白聚糖聚集体 蛋白聚糖聚集体

蛋白聚糖的生物合成

包括肽链的合成及糖链的合成。核心蛋白质肽链的合成是蛋白聚糖合成的限速步骤,在粗面内质网进行,其过程与一般蛋白质相同。肽链的糖基化内质网起始,在戈尔吉氏体完成。氨基聚糖糖链的合成过程与糖蛋白者类似。亦由一系列糖基转移酶催化逐个将活化单糖的糖基转移到肽链及未完成的糖链,使之不断延长。糖基的硫酸化是在糖链的延长过程中进行的。由硫酸基转移酶催化,从磷酸腺苷磷酸硫酸转移硫酸基到糖基,糖链中的艾杜糖醛酸是由葡萄糖醛酸基在差向异构酶催化下发生旋光异构化形成的。

蛋白聚糖的降解

可在一系列细胞外酶溶酶体中的细胞内酶的催化下进行。水解糖链的酶包括内切糖苷酶及外切糖苷酶,分别催化水解糖链中的及糖链非还原末端糖苷链。透明质酸酶是了解最多的内切糖苷酶。精细胞产生的透明质酸酶对其穿过卵膜实现受精是必要的。细菌分泌的透明质酸酶对其侵犯宿主组织有重要作用。氨基聚糖中的硫酸基由硫酸酯酶催化水解脱硫酸。脱硫酸常为氨基聚糖糖链降解的限速步骤。未经脱硫酸则糖苷酶无法发挥作用。至于核心蛋白质及连接蛋白质的降解过程与一般蛋白质相同。

蛋白聚糖的生物学作用

氨基聚糖及蛋白聚糖是细胞外基质的重要成分之一。可与细胞外基质中的胶原、纤粘连蛋白层粘连蛋白弹性蛋白结合,构成具有组织特性的细胞外基质。像胶原一样,不同组织的细胞外基质中含有不同类型、不同含量的氨基聚糖及蛋白聚糖,并与其功能相适应。例如,软骨及长骨骨骺含较多硫酸软骨素蛋白聚糖。硫酸软骨素的保水性(由糖基的多羟基及多阴离子决定)使其占据一定的空间,具有一定的容量,这对于骨骺的生长板尤其重要。硫酸软骨素蛋白聚糖的缺乏或硫酸软骨素的硫酸化不足均可缩减骺板的体积,从而导致肢体发育短小和畸形。氨基聚糖的多阴离子可结合二价阳离子(如Ca2+),这对组织的钙化,尤其是骨盐的沉积有重要作用。角膜中的蛋白聚糖主要含硫酸角质素硫酸皮肤素,且蛋白质的含量较高,在角膜基质的构建及维持上有重要作用,从而使角膜基质具有光透明性。细胞外基质中的各种成分(包括氨基聚糖及蛋白聚糖)彼此交联,形成孔径不同或电荷密度不同的凝胶,不但使细胞外基质连成一体,而且可以作为控制分子及细胞通过的筛网。这在肾小球及脉管基膜尤其重要。
透明质酸的合成在发育中及创伤修复中的组织内特别旺盛。 它可促进细胞迁移及增殖, 并阻止细胞分化。当细胞迁移达到特定的部位或增殖达到足够的数量时,透明质酸酶便将其降解。因此透明质酸的作用似乎是防止细胞过早的分化。在组织分化及成熟阶段,透明质酸含量逐渐降低,同时伴有其他硫酸化氨基聚糖成分的增多。在不同的组织内增加的硫酸化氨基聚糖种类不同。这些具有组织特点的氨基聚糖又可稳定分化表型。这已在软骨形成及角膜上皮分化中得到证明。
哺乳类动物组织中的氨基聚糖的种类及含量随生长、发育及年龄而变动。例如,胚胎发育早期,皮肤中的氨基聚糖几乎全部由透明质酸硫酸软骨素组成。3 个月胎儿的皮肤中透明质酸及硫酸软骨素的含量为成人者的20倍,5个半月的胎儿为5倍,足月胎儿为2倍。在胚胎发育过程中胶原纤维逐渐形成,它们的一部分又逐渐被硫酸皮肤素取代。至70岁以后胶原纤维周围的氨基聚糖含量显著降低,同时硫酸皮肤素所占的比重显著增加。关节软骨中的蛋白聚糖亦随年龄的增长出现量与质的改变:总量逐渐减少,硫酸角质素逐渐取代硫酸软骨素,糖所占比重下降,蛋白质所占比重相对增加,从而导致组织的保水能力及弹性减弱。可见,氨基聚糖及蛋白聚糖与老化过程有关。
某些氨基聚糖可与血浆蛋白结合。例如,肝素可与凝血相关的几种凝血因子(如因子Ⅹ及凝血酶)及抗凝血酶Ⅲ(血浆α2糖蛋白)结合,从而抗凝血。动脉壁内膜的硫酸皮肤素蛋白聚糖可与血浆低密度脂蛋白结合。其结合作用可能主要由静电引力造成,因为低密度脂蛋白的载脂蛋白apo-B带正电荷,可直接被带负电荷的硫酸皮肤素吸引。此外,脂蛋白中的磷脂所带的负电荷可借助于Ca2+而与氨基聚糖的阴离子基团结合,此与动脉粥样硬化的形成有关。除血浆蛋白外,肝素还可与毛细血管壁上的脂蛋白脂肪酶结合,从而将之释入血循环。脂蛋白脂肪酶可分解甘油三酯,因而使血脂降低。

蛋白聚糖与疾病

动脉壁中的氨基聚糖及蛋白聚糖是引起低密度脂蛋白及钙沉积的内在因素。动脉壁中硫酸皮肤素的含量随年龄的增长而增多,而且可在生理性pH及离子强度下与低密度脂蛋白结合。有动脉粥样硬化斑块的主动脉组织中可见硫酸皮肤素含量异常增高,由病变部位增殖的平滑肌细胞产生。
蛋白聚糖还与肿瘤的发生及转移有关。在一些肿瘤,如间质瘤、成肾母细胞瘤、乳腺癌及神经胶质瘤等,肿瘤细胞合成及分泌的透明质酸增多,体液(血、尿)中透明质酸的含量增高,这具有一定诊断意义。在肝、肺、乳腺、结肠及前列腺等肿瘤组织中硫酸软骨素的含量增多。体外实验证明,硫酸软骨素有促进乳腺癌生长的作用;体内实验证明对艾氏腹水癌有促进生长的作用。降解硫酸软骨素的酶可抑制艾氏腹水癌的生长。总之,肿瘤组织中透明质酸及硫酸软骨素的增多,可能与其增殖失控有一定关系。反之,硫酸乙酰肝素则具有抑制细胞增殖的作用。体外实验证明,从肝或肝质膜分离的硫酸乙酰肝素可抑制肝癌细胞的生长。
在人的肝癌、小鼠的骨髓瘤、自发性乳腺癌及腹水型肝癌等均可见硫酸乙酰肝素的硫酸化程度降低。这不单可能影响其抑制细胞增殖的功能,而且可能导致其与纤粘连蛋白层粘连蛋白及胶原的亲和性减弱,以致瘤细胞周围的基质组装异常,瘤细胞之间的粘合减弱,肿瘤细胞易从瘤组织上脱落。这就为肿瘤转移造成了先决条件。此外,能降解硫酸乙酰肝素的内切糖苷酶存在于某些易转移的肿瘤(如黑素瘤)中,它可破坏硫酸乙酰肝素,同时其降解产物被释放到血液中,具有肝素样抗血凝活性,可造成出血不止。
先天性缺乏降解氨基聚糖的酶(如糖苷酶硫酸酯酶等)可导致氨基聚糖或蛋白聚糖,或其降解产物在体内一定部位堆积,引起粘多糖病